Munkacsoport vezető: Lontay Beáta PhD
Csoporttagok: Kiss Andrea PhD egyetemi adjunktus
Keller Ilka MD PhD tudományos munkatárs
Erdődi Ferenc PhD Professor emeritus
Kónya Zoltán PhD tudományos munkatárs
Makai Attila MD PhD pulmonológus/onkológus
Ungvári Ádám MSc tudományos segédmunkatárs
Biró Petra MSc PhD hallgató
Bodogán Zsófia MSc PhD hallgató
Kinter Richárd MSc PhD hallgató
Mohamad Mahfood MSc PhD hallgató
Laboratóriumi asszisztensek:
Kelemenné Szántó Ágota
Docsa Andrea
Nemzeti Tudós Akadémia (NTA):
Nagyenyedi Zoltán Ödön orvostanhallgató
Csongrádi Botond orvostanhallgató
TDK hallgatók:
Kiss Blanka orvostanhallgató
Ónodi-Szűcs Nóra fogorvostanhallgató
Kocsi Sára MSc hallgató
Janovák Luca MSc hallgató
Berényi Krisztina MSc hallgató
Nagy Kincső MSc hallgató
Sanour Tala Ali Mohamed MSc hallgató
A miozin-foszfatáz (MP) poszttranszlációs módosításai és szabályozása
A kutatócsoport elsősorban az emberi betegségekkel, például reproduktív rendellenességekkel, inzulinrezisztenciával és tumorképződéssel kapcsolatos poszttranszlációs módosítások patobiokémiai folyamatait vizsgálja. Kiterjedten tanulmányozzuk a miozin foszfatázt (MP), kimutatva, hogy az a Rho-kinázzal (ROK) koordinálva szabályozza a neurotranszmitterek felszabadulását az SNAP-25 fehérje defoszforilációjával. A génexpresszió területén leírtuk, hogy az MP gátolja a PRMT5 enzimet, ezáltal megakadályozza a hisztonfehérjék metilációját és védi a tumorszupresszor géneket. Ezt a tumor-szupresszor jelátviteli útvonalat a PPM1B foszfatáz szabályozza, ami bizonyítja a MP a szerepét a jövőbeli rákellenes terápiákban. Bőrszövet vizsgálatával bebizonyítottuk, hogy a protein-foszfatázok elengedhetetlenek az epidermális homeosztázis fenntartásához, a sejtek proliferációjának elősegítéséhez és a megfelelő sebgyógyulás biztosításához. Azt is kimutattuk, hogy az UV-sugárzás negatívan gátolja a sejtek regenerálódását, míg az MP funkciójának hiánya súlyos epidermális zavarokhoz és késleltetett szöveti regenerációhoz vezet. Jelen vizsgálataink célja a protein foszfatázok szelektív gátló- és aktiválószereinek leírása, és azok transzlációs lehetőségeinek kiaknázása. Szintén célunk további MP szubsztrátok jellemzése.
Pályázatok: KNFIH 109249, 129104
Kiemelt publikációk:
Keller I, Ungvári Á, Major E, Horváth D, Kónya Z, Tóth E, Erdődi F, Kiss A, Lontay B. Magnesium-dependent-Protein Phosphatase 1B Regulates the Protein Arginine Methyltransferase 5 Through the Modulation of Myosin Phosphatase. J Biol Chem. 2024. december 18.: 108107. doi: 10.1016/j.jbc.2024.108107.
Horváth D, Sipos A, Major E, Kónya Z, Bátori R, Dedinszki D, Szöllosi A, TamásI, Iván J, Kiss A, Erdodi F, Lontay B. Myosin phosphatase accelerates cutaneous seb heal by regulating migration and differentiation of epidermal keratinocytes in human signaling skin murway via Akt and signaling skin. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018. október;1864(10):3268-3280. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.07.013.
Sipos A, Iván J, Bécsi B, Darula Z, Tamás I, Horváth D, Medzihradszky KF, Erdődi F, Lontay B. Myosin phosphatase and RhoA-activated kinase modulate arginin methylation by the Regulation of protein arginine methyltransferase 5 in hepatocellularis carcinoma cells. Sci Rep. 2017. január 11.;7:40590. doi: 10.1038/srep40590.
Smoothelin-szerű fehérje 1 (SMTNL1) fiziológiája és szerepe a transzlációs medicinában
Egy másik fő kutatási irány az SMTNL1 fehérjére összpontosít, amely elősegíti a vázizomzat glikolítikus rosttípussá történő szükséges átalakulását a terhesség alatt. Igazoltuk, hogy az SMTNL1 fokozza az inzulinérzékenységet az izomszövetben és növeli a sejtek glükózfelvételét az IRS1 fehérje gátló foszforilációjának csökkentésével. A csoport felfedezte, hogy ez a molekula kettős mechanizmuson keresztül működik, MP-gátlóként a citoszolban és progeszteronreceptor kofaktorként a sejtmagban. Állatmodellekben az SMTNL1 hiánya csökkent termékenységet és glükóz intoleranciát okozott, míg túlzott expressziója támogatta az endometrium differenciálódását és védte a reproduktív funkciókat. A fehérje kulcsfontosságúnak bizonyult a pajzsmirigy-túlműködés izompatológiájának vizsgálatában is, ahol sikeresen ellensúlyozta a hormon hatásait, amelyek jellemzően inzulinrezisztenciát okoznak. Jelen vizsgálataink az SMTNL1 transzlációs vizsgálatára irányulnak inzulinrezisztáciával járó kórképek esetén.
Pályázatok: NKFIH 83938; 125043
Reprezentatív publikációk:
Major E, Győry F, Horváth D, Keller I, Tamás I, Uray K, Fülöp P, Lontay B. Smoothelin-Like Protein 1 Regulates Development and Metabolic Transformation of Skeletal Muscle in Hyperthyroidism. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Oct 5;12:751488. doi: 10.3389/fendo.2021.751488.
Lontay B, Bodoor K, Sipos A, Weitzel DH, Loiselle D, Safi R, Zheng D, Devente J, Hickner RC, McDonnell DP, Ribar T, Haystead TA. Pregnancy and Smoothelin-like Protein 1 (SMTNL1) Deletion Promote the Switching of Skeletal Muscle to a Glycolytic Phenotype in Human and Mice. J Biol Chem. 2015 Jul 17;290(29):17985-98. doi: 10.1074/jbc.M115.658120.
Tamas I, Major E, Horvath D, Keller I, Ungvari A, Haystead TA, MacDonald JA, Lontay B. Mechanisms by which smoothelin-like protein 1 reverses insulin resistance in myotubules and mice. Mol Cell Endocrinol. 2022 Jul 1;551:111663. doi: 10.1016/j.mce.2022.111663.
Célzott melanoma terápia
A munkacsoport a fentiek mellett innovatív rákterápiás módszereket vizsgál, különös tekintettel a rosszindulatú melanoma célzott fotoablációjára. Ebben a megközelítésben fluorofórral jelölt specifikus inhibitorokat alkalmazunk, amelyek a rosszindulatú sejtek felszínén megjelenő ektopikus Hsp90 fehérjékhez kötődnek. A Hsp90-hez kötött fluoroforral jelölt inhibitor miután endocitózissal internalizálódik, közeli infravörös fény hatására reaktív oxigénfajták létrehozásával elpusztíthatják a rákos sejteket. Eredményeik alapján ezek az új vegyületek jelentősen károsítják a melanomasejtek migrációs és invazív képességeit, ígéretes alapot teremtve a jövőbeli célzott kezelésekhez.
Támogatások: NKFIH 143533
Módszertan
Gyakorlattal rendelkezünk a sejtkultúra-módszerekben, beleértve a különböző human és egér sejtvonalak fenntartását, a sejtek differenciálódását, az siRNA-n keresztüli géncsendesítést, valamint az olyan állapotok in vitro modelljeinek fejlesztését, mint a pajzsmirigy-túlműködés és az inzulinrezisztencia. Továbbá nagy jártassággal rendelkezünk egérmodellek in vivo állatkísérleteinek elvégzésében a reproduktív fittség értékelésére, az anyagcsere-paraméterek nyomon követésére glükóz tolerancia teszteken és automatizált monitorozó rendszereken (CLAMS) keresztül, valamint a sebgyógyulási folyamatok értékelésére. Biokémiai és fehérjeelemzés mélyreható vizsgálatait is végezzük, amely magában foglalja a Western blot analízist, az in vitro kináz és metiltranszferáz vizsgálatokat, az immunprecipitációt, valamint a fehérje-fehérje kölcsönhatások komplex módszerekkel, mint például a pull-down assay-k, a Duolink PLA és a felületi plazmonrezonancia (SPR) vizsgálata. Emellett jártasak vagyunk a hisztológiai és mikroszkópos vizsgálatokban is, aktívan alkalmazva az immunhisztokémiát, az immunfluoreszcenciát és a konfokális mikroszkópiát mind a humán klinikai biopsziák, mind a célzott állati szövetminták elemzésére. Végül, technikai repertoárunkat funkcionális sejtes vizsgálatok teszik teljessé, mint például a valós idejű sejtmonitorozás és az impedanciaérzékelés (ECIS), amelyeket a transzkriptomikai mikroarray elemzéshez szükséges erős bioinformatikai képességekkel párosítunk.